Mise au point
La granulomatose septique chroniqueChronic-granulomatous disease

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2008.05.023Get rights and content

Résumé

La granulomatose septique chronique est une maladie familiale rare due à un déficit immunitaire primaire du métabolisme oxydatif des cellules phagocytaires. Le défaut de fonctionnement du complexe NADPH oxydase membranaire des phagocytes entraîne un tableau clinique d’infections fongiques et bactériennes sévères à répétition, en général, dès le plus jeune âge. La forme génétique, la plus fréquente et vraisemblablement la plus grave, est celle liée à l’X, affectant le gène CYBB codant l’élément redox de l’oxydase, gp91phox ou Nox2. Cependant, il existe des formes autosomales récessives plus rares, affectant d’autres composants protéiques du complexe oxydase et qui se caractérisent par des manifestations cliniques frustes, pouvant apparaître plus tardivement, même à l’âge adulte. Le traitement de la granulomatose septique chronique repose sur l’antibiothérapie et les antifongiques en prophylactique. L’allogreffe de moelle osseuse, seul traitement radicalement curatif, n’est envisageable que lorsqu’il existe un donneur HLA compatible et dans un contexte clinique précis. La thérapie génétique semble être un traitement d’avenir potentiel après conditionnement myéloablatif des patients.

Abstract

Chronic-granulomatous disease (CGD) is a rare inherited primary immunodeficiency syndrome caused by a defective oxidative metabolism of phagocytic cells. Dysfunction of the membranous NADPH oxidase complex leads to a greatly increased susceptibility to severe fungal and bacterial infections, early in childhood. The most severe and frequent type of GCD is the X-linked transmitted form caused by mutations in the CYBB gene encoding the redox element of the oxidase complex, gp91phox or Nox2. However, very rare autosomal recessive CGD affecting other oxidase components than Nox2 are characterized by mild-clinical manifestations that could appear later at the adult age. Long-term antibiotic prophylaxis is essential to prevent infections associated with CGD, but approaches based on hematopoietic stem-cell transplantation and gene therapy offer valuable hope in a near future.

Introduction

La granulomatose septique chronique (GSC ou CGD) familiale est un déficit immunitaire primitif, rare d’origine génétique, consécutif à un défaut du métabolisme oxydatif des polynucléaires neutrophiles, des monocytes, des macrophages et des éosinophiles (phagocytes ou granulocytes) [1]. Ces cellules phagocytaires sont incapables de produire les métabolites actifs de l’oxygène, suite à différentes anomalies de la NADPH oxydase, complexe enzymatique impliqué dans la destruction des microorganismes. Cette pathologie se caractérise par des infections bactériennes et fongiques répétées et la formation des granulomes avec atteinte polyviscérale. La clinique de cette affection a été décrite pour la première fois en 1957 [2], [3]. La CGD se révèle habituellement avant l’âge de cinq ans, mais peut être diagnostiquée à l’âge adulte [4].

La découverte de l’origine génétique de la maladie et, notamment, la caractérisation des gènes impliqués a permis une meilleure compréhension de l’hétérogénéité clinique de cette pathologie. Dans deux tiers des cas, la transmission de la maladie est liée au chromosome X, mais elle peut également être autosomique récessive et exceptionnellement autosomique dominante [1], [5]. La mise en évidence du défaut fonctionnel des phagocytes et la caractérisation des mutations géniques à l’origine de la CGD sont indispensables pour poser le diagnostic de cette maladie. La connaissance de la forme génétique impliquée est également d’une grande importance pour pouvoir proposer un conseil génétique à la famille.

La CGD est une maladie orpheline, puisque l’incidence aux États-Unis est estimée entre 1/200 000 et 1/250 000 naissances par an pour un registre national comprenant 368 patients [6]. La révélation à l’âge adulte est plus rare encore. Liese et al. [4] ont rapporté 11 cas en Allemagne. Dans le registre américain [6], 76 % ont été diagnostiqués avant cinq ans et 14 % après l’âge de dix ans (10 % pendant la deuxième décade de leur vie et 4 % à partir de la troisième décade). Le retard diagnostique chez les sujets adultes s’explique probablement par la fréquence modeste des manifestations infectieuses et par les nombreux diagnostics différentiels possibles. Ainsi, lorsque l’atteinte pulmonaire est prédominante, on évoque en premier lieu d’autres types de granulomatose, comme la tuberculose ou la sarcoïdose [7], dont les prévalences sont plus élevées. Les symptômes digestifs orientent souvent vers une maladie de Crohn. Dans le groupe diagnostiqué dans l’enfance, les manifestations infectieuses sont apparues dès les premières semaines de la vie avec une fréquence élevée, conduisant au diagnostic avec un âge moyen de 4,4 ans dans l’étude de Mouy et al. [8] portant sur 48 patients. Le sex-ratio est équivalent dans les deux groupes (une femme pour quatre hommes) avec une nette prédominance masculine que l’on retrouve dans toutes les séries. Les auteurs ayant rapporté les premiers cas parlaient d’un syndrome familial frappant les garçons [9]. Neuf ans plus tard, Quie et al. affirmaient l’existence de cette maladie chez les filles et démontraient l’existence d’un mode de transmission autosomique récessif [10].

Section snippets

Phagocytose et microbicidie

Les cellules phagocytaires ou « phagocytes » (neutrophiles, éosinophiles, monocytes et macrophages) sont impliquées dans la réponse immunitaire non spécifique de l’hôte contre les agents pathogènes. Ce mécanisme de défense fait intervenir une enzyme : la NADPH oxydase qui va permettre la production d’ions superoxydes et des dérivés toxiques de l’oxygène responsables de la destruction des microorganismes phagocytés par les cellules phagocytaires.

Lors d’une inflammation tissulaire infectieuse,

Infections au cours de la granulomatose septique chronique

Dans la majorité des cas, ces patients souffrent d’épisodes infectieux à répétition depuis l’enfance. Chez l’enfant comme chez l’adulte, la grande variété des organes atteints est frappante démontrant une hétérogénéité de la maladie. Parmi les microorganismes responsables d’infections, se trouvent des agents infectieux fongiques et des bactéries ayant pour caractéristique commune d’être « catalase positive ». En effet, les bactéries « catalase négative » « fournissent » au phagosome le peroxyde

Diagnostic fonctionnel

Le diagnostic fonctionnel de la CGD repose sur la mesure des FRO produits par les granulocytes activés [64], [65]. Il existe différents tests à réaliser, selon la spécificité de la réponse désirée, selon la quantité de sang total disponible, mais également selon la fraîcheur du prélèvement mis à disposition du laboratoire.

« Le test au nitrobleu de tétrazolium (NBT) » reste le dépistage de choix pour cette pathologie. Il repose sur l’activation de la NADPH oxydase des granulocytes par des agents

Traitements de la granulomatose septique chronique

La « chimioprophylaxie antifongique et antibactérienne » est poursuivie pour tous les patients diagnostiqués dans l’enfance et suivis à l’âge adulte, malgré la rareté des épisodes infectieux. Ces traitements sont souvent abandonnés par les patients diagnostiqués à l’âge adulte, en raison des effets secondaires. Compte tenu de la gravité de certaines manifestations infectieuses, il faudrait probablement maintenir ce traitement à vie avec surveillance des effets toxiques.

L’association

Perspectives thérapeutiques et conclusion

L’allogreffe de moelle osseuse, seul traitement curatif de la CGD n’étant envisageable que lorsqu’il existe un donneur HLA compatible, la thérapie génique utilisant un vecteur (rétrovirus ou un adénovirus), est un traitement d’avenir potentiel [95], [96], [97], [98], [99], [100], [101] comme cela avait été montré dans le traitement des déficits immunitaires combinés sévères [102]. Dans les premiers essais, le concept d’une correction partielle et transitoire de l’activité NADPH oxydase après

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